בסרטון זה, הרצאה בת שעה ועשרים דקות, הוא מסביר לעומק מה קורה, בעיקר מבחינה ביולוגית, כשבן אדם מקבל קטמין בטיפול. אני מודה שאני לא מבין חצי ממה שנאמר, אבל קיבלתי תשובות רבות לשאלות שהיו לי.
ניתן להיעזר בתרגום הואטומטי של יו-טיוב לכתוביות בעברית.
בגלל שההרצאה כל כך טובה, כל כל ממצאה וכל כך מפורטת, ובאנגלית, ביקשתי מ-AI לעשות סיכום ולתרגם אותו. אני לא אחראי לתרגום, אבל זה יכול לעזור לכוון בדיוק למה שרוצים ולדעת על מה מדובר בשאר.
קטמין הוא חומר מרדים דיסוציאטיבי ייחודי שפועל על ידי חסימת קולטני NMDA במוח. בשנים האחרונות, מחקר הראה שקטמין יכול להקל במהירות על תסמיני דיכאון קשים ומחשבות אובדניות, גם בחולים שאינם מגיבים לתרופות אנטי-דיכאוניות סטנדרטיות אחרות. ההשפעה האנטי-דיכאונית המהירה הזו עוררה עניין רב, בהתחשב בכך שבעבר קטמין נתפס בעיקר כסם פנאי ממכר, דומה ל-PCP או אנג’ל דאסט. אולם, החל משנת 2000 לערך, מחקרים חלוציים חשפו את הפוטנציאל של קטמין כאנטי-דיכאון בפעולה מהירה כאשר ניתן כראוי תחת השגחה רפואית. הדבר הוביל להערכה מחודשת של התכונות הקליניות של קטמין. עם זאת, לקטמין יש סיכון גבוה לשימוש לרעה והתמכרות, במיוחד עם שימוש פנאי מתמשך. באופן כללי, לקטמין פרופיל תרופתי מורכב שאנו רק מתחילים להבין באופן מלא.
במשך עשרות שנים, קטמין סווג יחד עם PCP וחומרים מרדימים דיסוציאטיביים אחרים כסמים ממכרים עם ערך רפואי מוגבל מאוד. גם קטמין וגם PCP גורמים למצבים חלומיים מנותקים על ידי חסימת קולטני NMDA גלוטמט במוח. עם שימוש פנאי חוזר, לקטמין יש גם סיכון גבוה להתמכרות, בדומה לחומרים אחרים כמו קוקאין או אמפטמינים. עם זאת, הפרספקטיבה השתנתה בסביבות שנת 2000 כאשר מהמחקרים הקליניים המקדימים הוכח שמינונים נמוכים של קטמין יכולים להקל במהירות את התסמינים אצל חולים דיכאוניים קשים, כולל כאלה שאינם מגיבים לכל הטיפולים האנטי דיכאוניים האחרים. הדבר עודד מחקר נוסף על התכונות האנטי דיכאוניות שלא התגלו קודם לכן של קטמין. כעת אנו מבינים שקטמין, כשניתן כהלכה תחת פיקוח רפואי, יכול לשמש בבטחה ובמהירות לטיפול בדיכאון קשה. אבל בשימוש פנאי, יש לו פוטנציאל מאוד גבוה לניצול לרעה. לכן, קטמין תופס מקום מורכב בין שימוש רפואי לשימוש לרעה שדורש הבנה מתונה.
רוב התרופות האנטי-דיכאוניות שפותחו בעשרות השנים האחרונות מכוונות למערכות המונואמינים במוח. לפי ההשערה המונואמינרגית, דיכאון נובע מחוסר בסרוטונין, נוראפינפרין ודופמין. תרופות כמו SSRI נועדו לתקן חוסרים אלה על ידי חסימת ספיגה מחדש של מונואמינים. אולם, לתרופות אנטי-דיכאוניות אלה יעילות מוגבלת, והן מספקות הקלה רק לכ-40% מהחולים. הן גם יכולות לקחת שבועות עד חודשים כדי להשיג את מלוא ההשפעה. תגובה איטית זו מהווה סכנה עבור אנשים דיכאוניים הנתונים בסיכון אובדני. לשם השוואה, מחקרי קטמין הראו שהוא יכול לשפר במהירות תסמינים דיכאוניים, לעיתים קרובות תוך שעות או ימים. הדבר הופך את הקטמין לאפשרות ייחודית לטיפול בדיכאון קשה או עמיד לטיפול עם השפעות מידיות יותר. הפעולה המהירה מעניקה גם
תקווה להתערבות מהירה למניעת אובדנות. הטיפולים האנטי-דיכאוניים הקיימים בהחלט מועילים לרבים, אבל קטמין מייצג נתיב מרגש חדש להתערבות מהירה יותר, במיוחד במקרים קשים. עם זאת, השפעותיו האנטי-דיכאוניות לטווח ארוך עם טיפולים חוזרים דורשים מחקר נוסף.
על מנת לפתח תרכובות אנטי-דיכאוניות חדשות, חוקרים לומדים מודלים של בעלי חיים המציגים סימפטומים דמויי-דיכאון. מודל נפוץ אחד הוא מבחן השחייה הכפויה, שבו עכברים או חולדות מוכנסים למים ונבדקים כמה זמן הם ממשיכים לשחות ולהיאבק לעומת להפגין חוסר ניידות או כניעה. משך זמן חוסר הניידות נחשב דומה ל”ייאוש התנהגותי” בדיכאון אנושי. עכברים וחולדות בסופו של דבר יפסיקו לשחות במרץ על מנת לשמר אנרגיה לאחר שמבינים שהבריחה בלתי אפשרית. לכן, תרכובות שמגדילות את משך הזמן הפעיל שבו החיה שוחה באופן אקטיבי עשויות להיות בעלות השפעות אנטי-דיכאוניות. מספר מחקרים מצאו שמתן מינונים נמוכים של קטמין מאפשר לעכברים וחולדות לשחות באופן אקטיבי למשכי זמן משמעותית ארוכים יותר לפני שהם נהיים בלתי ניידים. הדבר מדגים את הפוטנציאל של קטמין להתגבר על חוסר אונים נלמד בבעלי החיים ולהתנגד למצב הפסיבי ודמוי הדיכאון. התוצאות סיפקו ראיות טרום-קליניות מוקדמות עקביות עם כך שלקטמין יש השפעות אנטי-דיכאוניות מהירות. בעקבות מחקרים אלה בבעלי חיים, חוקרים החלו לחקור את השפעות הקטמין בחולים דיכאוניים אנושיים.
בסביבות שנת 2000, מחקרים קליניים חלוציים החלו לבחון את השפעות הקטמין בחולים עם דיכאון קשה. במחקרים המוקדמים הללו, קבוצות קטנות של חולים דיכאוניים קיבלו מינונים נמוכים של קטמין תוך-ורידי. להפתעת החוקרים, החולים לעיתים קרובות החלו להראות שיפורים משמעותיים במצב הרוח ובניקוד הדיכאון תוך דקות ספורות עד שעות לאחר ההזרקה. במקרים רבים, חולים עם התנגדות לתרופות אנטי-דיכאוניות אחרות חוו הקלה ניכרת עם קטמין. ההשפעות המהירות היו חולפות, ונמשכו כ-3 ימים, אך ניתן היה להאריכן עם מינונים חוזרים. הדבר עמד בניגוד חד לתרופות אנטי-דיכאוניות קיימות כמו SSRI שלוקחות שבועות עד חודשים כדי להשיג הטבות דומות. בעקבות תוצאות אלה, קטמין צבר תאוצה כאנטי-דיכאון בפעולה מהירה חדשני לטיפול בדיכאון מג’ורי, במיוחד במקרים קשים. כיום, עשרות מחקרים הדגימו את יכולתו של קטמין להפחית במהירות מחשבות אובדניות, לשפר סימפטומים דיכאוניים, ולהגביר אופטימיות ורווחה נפשית אצל חולים דיכאוניים. הדבר הופך קטמין תוך-ורידי לאפשרות ייחודית להתערבות מידית במקרי דיכאון קשה או אובדני. מחקר נמשך בוחן את השפעות האנטי-דיכאוניות ארוכות הטווח של קטמין עם טיפולים חוזרים לאורך שבועות עד חודשים.
בנוסף לדיכאון קליני עיקרי, קטמין מראה הבטחה לטיפול במגוון תנאים פסיכיאטריים אחרים. מספר מחקרים מצאו שקטמין יכול לשפר במהירות סימפטומים של דיכאון דו-קוטבי. מחקר מקדים אחר מצביע על כך שקטמין עשוי להועיל להפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD), הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), הפרעות חרדה, והפרעות שימוש בחומרים. הסיבות להשפעות הפסיכיאטריות הרחבות של קטמין אינן מובנות במלואן. עם זאת, הדבר קשור כנראה להשפעותיו המורכבות על מספר מערכות נוירוטרנסמיטורים ונתיבי איתות המעורבים בוויסות מצב רוח. בעוד שרוב המחקר עד כה התמקד בדיכאון עיקרי, הפעולות הפרמקולוגיות המגוונות של קטמין מרמזות שיש לו יישומים פסיכיאטריים רחבים יותר. מחקר עתידי יכול לסייע להבהיר אילו הפרעות מגיבות בצורה הטובה ביותר לטיפול קטמין.
אחד המגבלות הנוכחיות בהשפעות האנטי-דיכאוניות של קטמין הוא שההקלה לאחר טיפול בודד נמשכת רק כ-3 ימים עד שבוע אחד. תגובה חולפת זו קשורה כנראה להשפעות החריפות של הקטמין המתפוגגות ככל שהוא מסולק מהדם. עם זאת, חוקרים מוצאים כעת שמינון קטמין חוזר לאורך שבועות עד חודשים יכול להוביל להקלה ממושכת יותר של דיכאון הנמשכת שבועות עד חודשים. לדוגמה, משטר מינון נחקר היטב הוא קטמין תוך ורידי פעמיים בשבוע במשך 3 שבועות, שיכול לשמר את ההשפעות הא טי-דיכאוניות במשך כ-2-3 חודשים לפני שנדרש טיפול חוזר. נראה שטיפולי קטמין מתוזמנים בקביעות עשויים לעורר שינויים נוירופלסטיים במעגלים המסדירים מצב רוח שמצטברים עם הזמן ומקנים השפעות אנטי-דיכאוניות ברות-קיימא יותר. בעוד שההטבות החריפות הן זמניות, יש צורך במחקר נוסף על ההשפעות לטווח הארוך של טיפול קטמין מתמשך כדי לקבוע דפוסי מינון אופטימליים להפוגה ממושכת.
קטמין יוצר את השפעותיו האנטי-דיכאוניות בעיקר על ידי חסימת קולטני NMDA גלוטמט במוח. לקולטני NMDA יש תפקיד חשוב בפלסטיות סינפטית – היכולת לחזק או להחליש קשרים בין נוירונים כתגובה לפעילות. נוירופלסטיות זו מהווה בסיס ללמידה, יצירת זיכרון, והתפתחות. קולטני NMDA מזהים במיוחד פרצים של פעילות סינפטית ומפעילים אירועים תוך-תאיים שמעצבים מחדש סינפסות על מנת לקודד אסוציאציות שנלמדו. מכיוון שקטמין חוסם איתות NMDA, נראה פרדוקסלי שהוא יכול לעודד נוירופלסטיות. עם זאת, באזורי מוח מסוימים המסדירים מצב רוח, חסימת קולטני NMDA על ידי קטמין מובילה להעברה מוגברת של גלוטמט וחיזוק סינפטי. לכן, תכונותיו האנטי-דיכאוניות של קטמין כנראה כרוכות בסידור מחדש מורכב של נוירופלסטיות במעגלי מצב רוח, ולא בחסימת פלסטיות כללית.
ישנן שתי צורות עיקריות של תקשורת בין נוירונים במוח. תקשורת מעוררת מפעילה נוירוני מטרה על ידי שחרור גלוטמט, הנוירוטרנסמיטור המעורר העיקרי במוח. לעומת זאת, תקשורת מעכבת משחררת GABA כדי לדכא עירור נוירוני. איזון בין עירור לעיכוב הוא הכרחי על מנת לשמור על תפקוד מוח יציב ולמנוע התקפים כתוצאה מעירור יתר. שינויים באיזון זה מתווכים את השפעות הקטמין. על ידי חסימת קולטני NMDA על נוירונים מעכבים, קטמין מדכא את פעילותם. הדבר מסיר עיכוב מנוירונים מעוררים, מה שמאפשר להם להגביר את הפעלתם של יעדים במורד הזרם, דבר המחזק נוירופלסטיות במעגלי ויסות מצב רוח מסוימים.
כאשר קטמין חוסם קולטני NMDA על נוירונים מעכבים באזורי מוח המסדירים מצב רוח, הוא משחרר עלייה בשחרור גלוטמט מנוירונים מעוררים באזורים אלה. עירור מוגבר זה של מעגלים מפתח יכול לחזק סינפסות באמצעות מנגנוני נוירופלסטיות תלויי-NMDA, למרות שקטמין חוסם קולטני NMDA ישירות.
ההשפעות הסובייקטיביות המהירות שמתבטאות תחת השפעת קטמין, כגון תחושות של דיסוציאציה או אופוריה, כנראה נובעות ממנגנונים שונים מאשר הפעולות האנטי-דיכאוניות לטווח ארוך של קטמין. ההשפעות החריפות כנראה נובעות מהשפעות מיידיות על תקשורת עצבית ודינמיקת פעילות עצבית, בעוד ששינויים נוירופלסטיים בסינפסות ובמעגלים כנראה מתווכים שינויים התנהגותיים מתמשכים יותר.
BDNF, או גורם נוירוטרופי מוחי נגזר, הוא חלבון קריטי לוויסות נוירופלסטיות ובריאות עצבית. על ידי גירוי הקולטן TrkB שלו, BDNF תומך בהעצמה לטווח ארוך, שינויים בעצבונים דנדריטים, יצירת סינפסות חדשות, וצורות נוירופלסטיות אחרות. הגברת איתות BDNF קודמת נוירופלסטיות, למידה, וצמיחת נוירונים, בעוד שחסרים ב-BDNF קשורים לניוון עצבי. במעניין, יש ראיות שקטמין מגביר במהירות שחרור BDNF. באמצעות שחרור BDNF זה, קטמין עשוי לתמוך בנוירופלסטיות העומדת בבסיס ההטבות לטווח ארוך שלו. יתרה מכך, ממצאים עדכניים מצביעים על כך שקטמין עשוי להיקשר ולהפעיל ישירות קולטני TrkB בדומה ל-BDNF. על ידי חיקוי השפעות BDNF, קטמין יכול לפעול כ”גורם גדילה” במוח על מנת לעורר שינויים נוירופלסטיים המובילים לתוצאות אנטי-דיכאוניות. מחקר נוסף יכול לסייע להבהיר את התפקידים של BDNF ומנגנוני גדילה עצבית בהשפעות האנטי-דיכאוניות של קטמין.
חשוב לציין, מחקרים קליניים מראים שהאנטגוניסט אופיואידי נלטרקסון חוסם את ההשפעות האנטי-דיכאוניות של קטמין, מה שמצביע על כך שהפעלת קולטני אופיואידים היא מרכזית לשיפורים במצב הרוח. הדבר מצביע על כך שקטמין יוצר השפעות סובייקטיביות מיידיות והטבות אנטי-דיכאוניות במורד הזרם באמצעות מנגנונים נפרדים. ההשפעות הפסיכוטרופיות החריפות נובעות מהשפעות ראשוניות על פעילות מוחית ואיתות אופיואידי, בעוד שנוירופלסטיות הנגרמת על ידי חסימת NMDA מקיימת שינויים ארוכי טווח במצב הרוח.
הפעולות התרופתיות הרב-פנים של קטמין כנראה מפעילות סדרות מורכבות של שינויים ביולוגיים על פני קני זמן שונים. ההשפעות הסובייקטיביות ההתחלתיות כנראה נובעות ממודולציה מהירה של תקשורת עצבית ומערכות אופיואידים אנדוגניות בשילוב עם שינוי בדינמיקת פעילות עצבית. מנגנונים אלה מהווים בסיס לתסמינים חריפים כגון אופוריה ודיסוציאציה בזמן שיכרות. במקביל, שינוי סינפטי מתמשך הנובע מחסימת קולטני NMDA וחיזוק עוקב של קשרים מעוררים במעגלי מצב רוח הוא תהליך איטי יותר הדורש שעות עד ימים. אבל נוירופלסטיות זו מתווכת תוצאות אנטי-דיכאוניות מתמשכות יותר. הפרדה בין ההשפעות הסובייקטיביות המהירות של קטמין להשפעותיו במורד הזרם על נוירופלסטיות ותפקוד מעגלים תהיה מפתח לניצול הפוטנציאל הטיפולי שלו תוך מיזעור נטייה לניצול לרעה.
האבנולה היא אזור במוח המעורב בעיבוד אכזבות, תגמולים שליליים, ותוצאות מעוררות מצוקה אחרות. עלייה בפעילות האבנולה קשורה לתסמינים והתנהגויות דיכאוניות במודלים של בעלי חיים. על ידי דיכוי הקלט המעכב מהאבנולה למעגל התגמול של המוח, קטמין עשוי להפחית את ההשפעה של “מרכז אנטי-תגמול” זה על נתיבי הדופמין המעורבים בוויסות המוטיבציה ומצב הרוח. עם זאת, סביר להניח שקטמין רק מתחיל סליל מחדש סינפטי מועיל זה. חיזוק המעגלים המחוזקים באמצעות שינויים התנהגותיים חיוביים הכרחי להשפעות אנטי-דיכאוניות מתמשכות. פשוט החלשה של הנתיב הבנולו-דופמינרגי עשויה להניב השפעות זמניות ללא מאמץ מודע למעורבות בהתנהגויות וקוגניציות מעלות מצב רוח. שילוב של “קפיצת התחלה” נוירוביולוגית של קטמין עם הפעלה התנהגותית של רשתות ויסות מצב רוח הוא קריטי.
קטמין עשוי לחזק קשרים בין אזורים במוח הקשורים לבניית אסטרטגיה תלוית-הקשר, כגון הקורטקס הפרה-פרונטלי, לבין מסלול התגמול של המוח. הקורטקס הפרה-פרונטלי קריטי לקבלת החלטות תלויות-הקשר, לאפשר לך לומר: בנסיבות נתונות, מה עלי לעשות כדי להשיג את התוצאות הרצויות. חיזוק הק